農(nóng)藥的發(fā)展歷程，一直是與抗性不斷斗爭(zhēng)的過(guò)程。殺菌劑雖為農(nóng)藥創(chuàng)制領(lǐng)域最活躍的陣地，但高效、選擇性殺菌劑的抗性問(wèn)題無(wú)法回避，有的品種甚至因?yàn)榭剐詮氖袌?chǎng)敗下陣來(lái)。

　　為了延緩抗性的產(chǎn)生和發(fā)展，延長(zhǎng)產(chǎn)品的生命周期，傳統(tǒng)保護(hù)性殺菌劑“默默”地發(fā)揮著不可替代的作用。它們可提供持續(xù)、廣泛、穩(wěn)定的防治效果，雖然不是較先進(jìn)的，但總能在市場(chǎng)需要的時(shí)候發(fā)揮關(guān)鍵性作用。

　　近日，沈陽(yáng)中化農(nóng)藥化工研發(fā)有限公司教授級(jí)高工司乃國(guó)在“第十二屆作物保護(hù)國(guó)際論壇(泰禾論壇)”上作了題為“傳統(tǒng)保護(hù)性殺菌劑在抗性治理中的作用”的報(bào)告。司教授高度稱贊了傳統(tǒng)保護(hù)性殺菌劑“甘作綠葉、甘為人梯”的雷鋒精神，它們?cè)趲椭渌麣⒕鷦┏晒Φ耐瑫r(shí)，“順帶”將自己筑成了“大品”，甚至有的已成“百年品種”。

　　如果真要在重磅選擇性殺菌劑和傳統(tǒng)保護(hù)性殺菌劑中，決出真正的“款爺”，那答案只能是：唯有合作，才有共贏。傳統(tǒng)保護(hù)性殺菌劑在殺菌劑舞臺(tái)上，自如地游走在主角和配角之間。“傍”與“被傍”?何必糾纏。

　　隨著合成技術(shù)和活性篩選技術(shù)的進(jìn)步與提高，尤其是生物工程技術(shù)的快速發(fā)展，研究人員發(fā)現(xiàn)了大量高活性、選擇性殺菌劑品種。相較于除草劑和殺蟲(chóng)劑，殺菌劑新產(chǎn)品開(kāi)發(fā)成為農(nóng)藥創(chuàng)制最活躍的領(lǐng)域。

　　報(bào)告中，司教授首先介紹了幾個(gè)冠以“最”字頭銜的熱點(diǎn)殺菌劑品種，如氟噻唑吡乙酮、苯并烯氟菌唑和丙硫菌唑等。

　　據(jù)司教授介紹，氟噻唑吡乙酮(oxathiapiprolin;商品名“增威贏綠”)是目前殺菌劑中化學(xué)結(jié)構(gòu)較新穎、用藥量最低、作用機(jī)理獨(dú)特的新產(chǎn)品。這是由杜邦開(kāi)發(fā)的先進(jìn)哌啶基噻唑異噁唑啉類殺菌劑，分子中同時(shí)含有噁唑、噻唑、哌啶和吡唑等4個(gè)雜環(huán)。氟噻唑吡乙酮具有獨(dú)特的作用位點(diǎn)和全新的作用機(jī)理，通過(guò)對(duì)氧化固醇結(jié)合蛋白(OSBP)的抑制達(dá)到殺菌效果。它可以防治多種病原菌，尤其對(duì)卵菌綱病害具有卓越防效。氟噻唑吡乙酮用藥量極低，有效成分用藥量?jī)H為15～30克/公頃(或1～2克/畝)，是迄今為止用藥量最低的殺菌劑品種。

　　苯并烯氟菌唑(benzovindiflupyr)是目前增長(zhǎng)最快的一類殺菌劑——琥珀酸脫氫酶抑制劑(SDHI)類殺菌劑中的杰出代表，是SDHI類殺菌劑中最具潛能的品種之一。其最大的特點(diǎn)是持效期很長(zhǎng)，在白粉病和銹病防治上有突出的表現(xiàn)。苯并烯氟菌唑由先正達(dá)開(kāi)發(fā)，廣譜、高效，可廣泛防治葉面病害及土傳病害。在小麥、玉米、大豆等許多作物上表現(xiàn)甚佳，尤其對(duì)小麥白粉病、玉米小斑病和灰霉病、大豆銹病等有特效。

　　丙硫菌唑(prothioconazole)是目前國(guó)內(nèi)關(guān)注度較高的殺菌劑品種。究其原因主要有：丙硫菌唑?qū)Σ『Φ姆乐问瞧駷橹咕C合性能較好、活性最強(qiáng)的一個(gè)品種;而且它已專利到期。丙硫菌唑是由拜耳開(kāi)發(fā)的三唑硫酮類內(nèi)吸性殺菌劑，有保護(hù)、治療和鏟除活性，持效期長(zhǎng)。用于小麥、大麥等作物，葉面噴霧防治多種病害。丙硫菌唑與甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑、SDHI類殺菌劑等組成復(fù)配產(chǎn)品，如與氟嘧菌酯、肟菌酯、聯(lián)苯吡菌胺等復(fù)配，不僅增加了產(chǎn)品的殺菌譜，延長(zhǎng)了持效期，而且還可以提高作物抗逆性，增加作物產(chǎn)量。

　　傳統(tǒng)保護(hù)性殺菌劑，存在即合理

　　據(jù)司教授介紹，植物病害化學(xué)防治原理包括：化學(xué)保護(hù)、化學(xué)治療、化學(xué)免疫等?；瘜W(xué)保護(hù)是指在植物未染病之前施用殺菌劑消滅病菌或防止病菌侵入，以使植物得到保護(hù)。具有保護(hù)作用的殺菌劑稱之為保護(hù)性殺菌劑。多作用位點(diǎn)的保護(hù)性殺菌劑是這類殺菌劑中的重要組成部分，目前共有20多個(gè)品種。

　　如代森錳鋅(mancozeb)、百菌清(chlorothalonil)、丙森鋅(propineb)、代森聯(lián)(metiram)、銅制劑(copper fungicides)、克菌丹(captan)等。這些品種都已經(jīng)很老，通常被稱為傳統(tǒng)保護(hù)性殺菌劑。

　　從1882年，波爾多液用于葡萄霜霉病防治開(kāi)始，殺菌劑的發(fā)展經(jīng)歷了從無(wú)機(jī)到有機(jī)，從傳統(tǒng)保護(hù)性殺菌劑到現(xiàn)代選擇性殺菌劑的不斷發(fā)展的過(guò)程。

　　與高活性、專一性的現(xiàn)代殺菌劑相比，傳統(tǒng)保護(hù)性殺菌劑似乎很少受關(guān)注，人們幾乎忘記了它的存在，忽略了它的作用。然而，當(dāng)我們回顧農(nóng)藥的發(fā)展歷史，了解農(nóng)藥在人類文明進(jìn)步中的貢獻(xiàn)時(shí)，我們會(huì)對(duì)其心生敬畏。

　　當(dāng)我們經(jīng)常感佩于“百年老店”、“百年學(xué)堂”時(shí)，我們不妨回望一下農(nóng)藥的發(fā)展史，同樣也有兩個(gè)“百年品種”像豐碑一樣矗立在歷史的長(zhǎng)河中。硫磺(sulphur)是最早上市的殺菌劑品種，1880年上市，至今已有137年歷史;銅制劑是1885年上市，至今也有132年歷史。這兩個(gè)品種2015年在全球市場(chǎng)的銷售額分別為1.85億和5.70億美元。

　　存在即合理。這些品種之所以能用上100多年，成為“百年品種”，自然有其合理性，有其存在的價(jià)值。

　　表1中的這些傳統(tǒng)保護(hù)性殺菌劑，至今仍服務(wù)在農(nóng)業(yè)生產(chǎn)的病害防治上，它們的服役時(shí)間均已超過(guò)半個(gè)世紀(jì)。尤其難能可貴的是，它們至今沒(méi)有抗性產(chǎn)生。這就是它們“存在即合理”的精髓所在。

表1 部分傳統(tǒng)保護(hù)性殺菌劑的使用時(shí)間及2015年全球銷售額

　　甘作綠葉，甘為人梯，共筑大品

　　司教授認(rèn)為，如果給保護(hù)性殺菌劑尋找一位形象代言人的話，那雷鋒是再合適不過(guò)的。雷鋒干一行，愛(ài)一行，忠于職守;助人為樂(lè)。保護(hù)性殺菌劑也是如此，甘作綠葉，甘為人梯。

　　吡唑醚菌酯、甲霜靈、烯酰嗎啉、霜脲氰等都是我們熟悉的品種，它們都是踏著傳統(tǒng)保護(hù)性殺菌劑的肩膀而輝煌的?？梢哉f(shuō)，保護(hù)性殺菌劑是默默地堅(jiān)守崗位，默默地“助”“救”輝煌。它們幫“助”這些內(nèi)吸性殺菌劑形成大單品，并通過(guò)其作用來(lái)延緩這些產(chǎn)品的抗性產(chǎn)生和發(fā)展，挽“救”這些產(chǎn)品的市場(chǎng)。

　　在施樂(lè)健®的品牌下，巴斯夫在中國(guó)上市了基于吡唑醚菌酯的10余個(gè)產(chǎn)品，如百泰[60%唑醚·代森聯(lián)水分散粒劑(5%吡唑醚菌酯+55%代森聯(lián))]、凱潤(rùn)(250克/升吡唑醚菌酯乳油)、健達(dá)[42.4%唑醚·氟酰胺懸浮劑(21.2%吡唑醚菌酯+21.2%氟唑菌酰胺)]等。從2015年的銷售情況來(lái)看，百泰遙遙領(lǐng)先，其銷售量接近1,800噸，銷售額超過(guò)4.00億元;位居第2位的凱潤(rùn)，其銷售量接近400噸，銷售額約3.00億元。高居榜首的百泰即為吡唑醚菌酯與傳統(tǒng)保護(hù)性殺菌劑代森聯(lián)的復(fù)配產(chǎn)品。

　　在農(nóng)業(yè)病害防治上發(fā)揮重要作用的殺菌劑大單品，如甲霜靈、嘧菌酯、吡唑醚菌酯、烯酰嗎啉、霜脲氰等，如果沒(méi)有保護(hù)性殺菌劑，像代森錳鋅、百菌清、代森聯(lián)等的托舉，很難想象它們的市場(chǎng)是否還如今天這般輝煌。

　　據(jù)司教授回憶，甲霜靈進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)之初，是不允許以單劑登記的，所以甲霜·錳鋅占據(jù)了較大的市場(chǎng)份額。如果甲霜靈以單劑進(jìn)入市場(chǎng)，可能早就因?yàn)榭剐詥?wèn)題退出市場(chǎng)。正是由于代森錳鋅等保護(hù)性殺菌劑的存在，甲霜靈才得以延續(xù)至今。再如霜脲氰，其持效期短，如果沒(méi)有代森錳鋅較長(zhǎng)的持效期和穩(wěn)定的藥效相幫扶，與其形成復(fù)配，霜脲氰自身是無(wú)法獨(dú)立存在的。所以，如果沒(méi)有這些保護(hù)性殺菌劑，那么單一位點(diǎn)的、現(xiàn)在看來(lái)很輝煌的殺菌劑，它們的使用將會(huì)受到嚴(yán)重影響，有的品種甚至?xí)崆巴顺鍪袌?chǎng)。這也許就是保護(hù)性殺菌劑的作用所在。

　　殺菌劑的研發(fā)從波爾多液(1882年上市)開(kāi)始，歷經(jīng)了福美雙、多菌靈、三唑類殺菌劑、甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑、琥珀酸脫氫酶抑制劑類殺菌劑等發(fā)展過(guò)程。而保護(hù)性殺菌劑則是早期開(kāi)發(fā)的一些較老的殺菌劑產(chǎn)品，但如果熟悉了這些產(chǎn)品的特性，其市場(chǎng)價(jià)值不容小覷。

　　保護(hù)性殺菌劑的特點(diǎn)主要體現(xiàn)在幾個(gè)方面：① 其作用機(jī)理是抑制病菌的呼吸作用，阻止能量生成，只有保護(hù)作用，必須在病菌侵染前使用。② 對(duì)病菌孢子萌發(fā)的抑制活性，通常顯著高于對(duì)菌體生長(zhǎng)發(fā)育的抑制活性。③ 鈍化或干擾在呼吸作用過(guò)程中起催化作用的多種蛋白酶的活性，同時(shí)抑制多種蛋白酶活性，在不同生物間的選擇性差。④ 沒(méi)有選擇性和治療活性。對(duì)病原菌具有多個(gè)生化作用靶標(biāo)位點(diǎn)，病原菌個(gè)體不易同時(shí)發(fā)生多點(diǎn)抗藥遺傳變異并保持適合度，不易產(chǎn)生抗性。這也是保護(hù)性殺菌劑能應(yīng)用至今的一個(gè)重要原因。

　　傳統(tǒng)保護(hù)性殺菌劑之所以能成為“百年品種”，究其原因主要體現(xiàn)在兩個(gè)方面：① 在作物病害防治中，能提供持續(xù)、廣泛、穩(wěn)定的防治效果，雖然不是較先進(jìn)的，但總在需要的時(shí)候發(fā)揮關(guān)鍵作用。② 在單一位點(diǎn)、選擇性殺菌劑抗性治理中，能延緩、降低選擇性殺菌劑的抗性風(fēng)險(xiǎn)，是最適合的混配或輪用藥劑。像代森錳鋅，因?yàn)榫哂蟹€(wěn)定的防效，因此在藥劑篩選中常作為一個(gè)標(biāo)定藥劑。許多新產(chǎn)品、好品種，在它們的市場(chǎng)開(kāi)發(fā)中，都會(huì)“傍”上保護(hù)性殺菌劑這個(gè)“大款”。保護(hù)性殺菌劑似乎不受待見(jiàn)，其實(shí)卻是真正的“大款”。

　　抗性是選擇性殺菌劑不可回避的問(wèn)題

　　保護(hù)性殺菌劑最大的優(yōu)點(diǎn)，就是對(duì)抗性治理的作用。殺菌劑抗性不可避免，目前使用的單一作用位點(diǎn)的殺菌劑，無(wú)論如何防范都會(huì)產(chǎn)生抗性，這是藥劑與生物之間的一種適應(yīng)。殺菌劑抗性是指本來(lái)具有抗菌或抗病活性的殺菌劑，因靶標(biāo)病原菌遺傳變異而表現(xiàn)活性下降或喪失的現(xiàn)象。殺菌劑抗性不僅使一些殺菌劑品種失去使用價(jià)值，也常常造成作物病害防治失敗，給農(nóng)業(yè)生產(chǎn)造成巨大損失。因此，殺菌劑抗性是植物病害化學(xué)防治中最重要的問(wèn)題之一。所以對(duì)抗性的研究，是化學(xué)防治中的一個(gè)重要課題。

　　容易產(chǎn)生抗性的殺菌劑有：苯并咪唑類，如苯菌靈、多菌靈等;苯基酰胺類，如甲霜靈、苯霜靈等;SDHI類，如萎銹靈、啶酰菌胺等;三唑類，如三唑酮、戊唑醇等;甲氧基丙烯酸酯類，如醚菌酯、嘧菌酯、吡唑醚菌酯等。

　　苯并咪唑類和苯基酰胺類殺菌劑是目前殺菌劑品種中最容易產(chǎn)生抗性的類型，使用1年后就會(huì)有抗性產(chǎn)生。

　　甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑在田間使用兩年后就有抗性產(chǎn)生。這是目前全球銷售額最大的一類品種，也是單劑使用最多的一類品種。因此，它們的抗性發(fā)展很值得關(guān)注。

　　三唑類殺菌劑雖然也容易產(chǎn)生抗性，但較前三類殺菌劑而言，其抗性產(chǎn)生相對(duì)較慢。

　　SDHI類殺菌劑是目前最火的一類殺菌劑，這類產(chǎn)品也已經(jīng)有很多抗性報(bào)道。

　　保護(hù)性殺菌劑在抗性治理中發(fā)揮了重要作用

　　殺菌劑抗性治理的措施主要有兩個(gè)：① 開(kāi)發(fā)結(jié)構(gòu)新穎、具有不同作用機(jī)理的新殺菌劑，研究化合物分子結(jié)構(gòu)及理化性質(zhì)與靶標(biāo)生物的互作關(guān)系，篩選新的專化性殺菌劑。② 科學(xué)合理使用殺菌劑，延緩殺菌劑抗性產(chǎn)生;包括合理的使用時(shí)間、劑量、次數(shù)，與不同作用機(jī)制殺菌劑交替使用，尤其是與多作用位點(diǎn)的保護(hù)性殺菌劑的交替使用及混配。

　　在殺菌劑的交替和混合使用中，如果將兩種高風(fēng)險(xiǎn)單一位點(diǎn)的殺菌劑混合使用，有時(shí)會(huì)出現(xiàn)更高的風(fēng)險(xiǎn)。如多菌靈與乙霉威雖有負(fù)交互抗性，但混合使用兩年后，田間出現(xiàn)了雙抗菌株。如果將多種不同作用機(jī)理的殺菌劑混合使用，在有些病菌中還會(huì)出現(xiàn)多重抗性。如灰葡萄孢菌，可以對(duì)苯并咪唑類、二甲酰亞胺類、苯胺基嘧啶類等不同類型殺菌劑同時(shí)產(chǎn)生多重抗性。據(jù)報(bào)道，灰葡萄孢菌甚至對(duì)6類殺菌劑產(chǎn)生了多重抗性。所以用專一性的殺菌劑去治理抗性有時(shí)是有風(fēng)險(xiǎn)的，而用多作用位點(diǎn)的保護(hù)性殺菌劑去治理抗性，可以將此風(fēng)險(xiǎn)降到最低。因此，在殺菌劑的交替和混合使用中，將專一性殺菌劑與多作用位點(diǎn)的保護(hù)性殺菌劑交替使用及混配，是最有效的方法。

　　事實(shí)上，保護(hù)性殺菌劑在殺菌劑抗性治理上，一直充當(dāng)重要角色，默默地發(fā)揮決定性作用。據(jù)中國(guó)養(yǎng)殖致富網(wǎng)上的相關(guān)資料，代森錳鋅在我國(guó)登記了874個(gè)產(chǎn)品，其中與甲霜靈、烯酰嗎啉、嘧菌酯、多菌靈、戊唑醇、異菌脲等近30種殺菌劑組成混劑;百菌清在中國(guó)登記了278個(gè)產(chǎn)品，其中與甲霜靈、嘧菌酯、雙炔酰菌胺、腐霉利、嘧霉胺等近20種殺菌劑組成混劑。

　　保護(hù)性殺菌劑的商業(yè)價(jià)值有目共睹

　　在2015年全球前十大殺菌劑中，有兩個(gè)保護(hù)性殺菌劑：代森錳鋅和銅制劑，它們的銷售額分別為6.10億和5.70億美元。

表2 2015年全球前十大殺菌劑及其銷售額

　　在細(xì)分市場(chǎng)如葡萄上，其前五大殺菌劑產(chǎn)品中，就有4個(gè)保護(hù)性殺菌劑，依次為：銅制劑、硫磺、代森錳鋅和滅菌丹(folpet)。

　　在細(xì)分市場(chǎng)如梨上，其前五大殺菌劑產(chǎn)品中，也有4個(gè)保護(hù)性殺菌劑，依次為：克菌丹、銅制劑、代森錳鋅和二氰蒽醌(dithianon)。

　　在細(xì)分市場(chǎng)馬鈴薯上，其前五大殺菌劑產(chǎn)品中，也有2個(gè)保護(hù)性殺菌劑，依次為：代森錳鋅和百菌清。其中，代森錳鋅排在首位，是馬鈴薯用殺菌劑中的先進(jìn)大產(chǎn)品。

　　因此，從細(xì)分領(lǐng)域來(lái)看，保護(hù)性殺菌劑在農(nóng)業(yè)生產(chǎn)上用得很多，非常有商業(yè)價(jià)值。

　　雖然前文述及的保護(hù)性殺菌劑都比較老，但該類產(chǎn)品中也有新成員，像噻唑鋅。這是浙江工業(yè)大學(xué)和浙江新農(nóng)聯(lián)合開(kāi)發(fā)的、具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)制品種，是國(guó)家“十二·五”科技支撐課題的研究?jī)?nèi)容。噻唑鋅主要防治植物細(xì)菌性病害，對(duì)一些真菌病害也有防治作用。其目前的年銷售額約為1.50億元，在我國(guó)的創(chuàng)制殺菌劑中位居前三(另兩個(gè)為：氰烯菌酯和烯肟菌胺)。未來(lái)，保護(hù)性殺菌劑還會(huì)有新的品種開(kāi)發(fā)出來(lái)。

　　因此，傳統(tǒng)保護(hù)性殺菌劑既有使用價(jià)值，也有商業(yè)價(jià)值，值得我們?nèi)コ掷m(xù)關(guān)注。

表3 傳統(tǒng)保護(hù)性殺菌劑在抗性治理中的作用

表4 傳統(tǒng)多作用位點(diǎn)的殺菌劑一覽表

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