導語
4月17日上海天氣：小雨，氣溫17℃~24℃，一個非常適合水霉菌滋生的溫度，也是水霉病一個高發(fā)的季節(jié)。楊先樂先生上海海洋大學教授，終于盼到了這一天的到來，復方甲霜靈粉（美婷）核準為四類新獸藥（（2017）新獸藥證字18號），這種藥品能夠很好的替代孔雀石綠填補水霉病特效藥市場的長期空白，在此之前的6年時間里，“美婷”已經在全國26個省市、近20余個水產養(yǎng)殖品種的生產性驗證試驗， “復方立達霉粉”（美婷）制劑能夠完全替代孔雀石綠。
水霉病是困擾水產養(yǎng)殖業(yè)的重要疾病，水霉病給水產養(yǎng)殖業(yè)造成巨大經濟損失，國內外水產養(yǎng)殖場都有發(fā)生水霉病的報道。水霉是引起魚類發(fā)生水霉病的主要病原，其適應溫度范圍廣，分布范圍亦很廣，一年四季都可以引起魚類發(fā)病。孔雀石綠能較好殺滅水霉菌，但是研究發(fā)現(xiàn)， 孔雀石綠能在魚體內長時間殘留，并可通過食物鏈對哺乳動物和人類產生致畸、致癌、致突變等作用，2001年制定行業(yè)標準《NY 5071-2001無公害食品漁用藥物使用準則》（修訂版NY5071-2002），首次將孔雀石綠列入水產禁用藥物目錄。在這之后很長一段時間里，預防和治療水霉病的特效藥處于市場空白。
上海海洋大學楊先樂教授團隊經過了近18年的艱苦卓絕的努力，最終以“萬里挑一”的苛刻標準，獲得了在安全、藥效、價格等方面完全可以替代孔雀石綠的抗水霉活性物質——甲霜靈?，F(xiàn)在的社會都是追求“短平快”，這種耗時十八載研制一款僅僅治療“水霉病”的單一藥品，這是需要多大的毅力和勇氣，懷著一顆崇敬的心和對美婷背后故事的好奇，我有幸對楊先樂教授進行了一次深度的訪談。
蔡俊
楊教授,首先感謝您接受我們中國水產養(yǎng)殖網(wǎng)的專訪。美婷經過這么多年研發(fā)出來，從提出這個想法到不斷試驗，在這個過程中整個團隊一定經歷不少波折，我想了解一下整個過程是什么樣的？
楊先樂
提出這個想法
因為從剛開始提出“禁用”這個問題后，我們發(fā)現(xiàn)要想真正解決這個問題，必須要有替代的藥物。當初社會上也有很多替代藥品，但是這些藥物呢，我們在下面做調研的時候發(fā)現(xiàn)存在很多問題。所以我們當時積極向國家申請資助，把這個事情解決。我們在這個研發(fā)過程中，國家有十一個項目對我們進行相應的資助。
試驗過程
研究這個藥物不是簡單的把一些化學藥物進行配伍。我們當時想到一個問題，如果要去替代孔雀石綠，先進要克服孔雀石綠不安全的弊端，一定要做到絕對安全；第二替代孔雀石綠必須有效；第三孔雀石綠作為一種化工原料，本身價格就很便宜，我們的漁民到處都可以用，管它什么病，也不是針對性的去用，所以我們也要從價格方面替代孔雀石綠的價格隱患。這三個因素結合起來就是我們要去解決的問題。
當初篩選過程花費很長時間，五六個學生專門做這個替代藥的事情。我們從所有能夠查到的化學藥物里面去尋找合適的藥物，因為在目前情況下，要想去合成一種新的化學藥物不是簡單的事情，也不是一天兩天的事情，所以我們在現(xiàn)有藥物的情況下去篩選，包括中草藥。對于這種藥物的研發(fā)我們也有恍惚的時候，雖然我們前后也申請了好幾個專利，我們發(fā)現(xiàn)有些化學藥物的某些化學成分也可以去替代，進行對比之后我們覺得還是甲霜靈較好。
申報過程
這個藥一旦成型之后，我們申報過程也是非常艱難的。08年南方下大雪，我們的藥物送去以后解決了很大問題，獸藥局終于給了我們一個特別的通行證，要我們走快速通道，越來越看重這個問題。當初我們不是不想走快速通道，就算走快速通道也必須要解決申報帶來的很多問題。
我們從13年開始和拜特簽訂合作，就這些藥物進行申報。一直到17年，四年時間就在為藥物的申報做努力。當時很多專家來審批，這種專家不是一般的專家，每次都是二十幾個一起來審批我們的藥，每個專家都會提出自己的意見，這次可能是這批專家，下次可能是另一批專家，都是從專家?guī)炖锾暨x的。每批中的每個專家都有自己的想法，就是說，我們的藥物要得到這么多專家的一致認可才行，這個難度就加大很多，所以說申報過程也是一個很艱難的過程。我舉一個簡單的例子，我們最后一次審報是今年二月份，二月份通過了之后就要開始簽字，領導一簽字，所有事情都辦完了，就等藥證出來都花了一個多月的時間。
蔡俊
從這么多藥物中進行篩選，中間肯定有不少失敗的試驗，這么艱難的一個過程，當時有沒有想過放棄？
楊先樂
我舉個例子來說，當初在這個藥物成分里面有一種化學成分是硫酸銅。這種化學成分在針對魚病方面有一定好處，但是如果說讓這種藥物適合于所有魚類那就很難辦。有些魚類對硫酸銅非常敏感，導致在下面使用過程中一下死了很多魚。養(yǎng)殖戶非常惱火，找到我們，講一些非常難聽的話。我們當時也會覺得非常委屈，因為沒有一種藥物適合于所有魚類的。后來我們把這種成分去掉了，我們當時深刻感覺到要把這件事做好是多么艱難的事。
我們中國養(yǎng)殖面積這么大，養(yǎng)殖品種這么多，一個藥物研制出來要適合這么多養(yǎng)殖品種需要考慮的問題太多了。當然，說沒有想過放棄是假話，心里一點委屈沒有也是假話，心里再么堅強也是不行。我們最終堅持下來不是說我們思想境界多么高，畢竟我們做了這么長時間，不能半途而廢，一定要把藥證拿下來。
蔡俊
這個過程肯定是非常艱辛的，畢竟18年的時間。特別是現(xiàn)在這個社會很多人都追求“短平快”。做一個單一的藥品，這樣看似沒有一個經濟效益的過程，當時有什么作為心靈支撐？
楊先樂
我們處在一個大的學校，處在研制單位，社會上評價機構都要求我們出一些高檔次論文。我們做篩選工作是一個很雜碎的過程，在下面做驗證工作也是一些實在的事情。就憑著這些單純的去寫一寫論文是很困難的事，不是我們不想寫。和袁隆平相比，去篩選雜交水稻，整天的去田里轉、去看，你叫他怎么能寫出論文。我們當時也遇到這種情況，學生要畢業(yè)，靠的也是論文。特別對于一些博士生，更是要求有高檔次論文。但是我們做的一些工作，很難寫到論文里。如果讓我去寫這個論文，肯定會和解決這個問題有脫離。那我只能把這個問題解決了，才能寫出高水平的論文來。
你說我們有什么信念，我們也沒有那么高的境界。我們有的只是執(zhí)著，不管別人說我們什么，怎么評價我們，我們最后能夠得到什么，都沒有想過這些。我們只是想把孔雀石綠這個問題向前推動一步，我們就滿足了。我們在二三十年以來，一直在做魚藥方面的工作，也希望我們國家在魚藥問題上能向前推進一步。我們國家是先進養(yǎng)殖大國，在魚藥方面，從根本上來說只有那么幾種藥。我們當時有的獸醫(yī)專家說，你們水產藥物太多了。我們藥太多的原因是什么，養(yǎng)殖品種太多，要解決的問題太多了。但是現(xiàn)在不僅要解決疾病問題，還要解決魚藥安全問題，工作難度就加大。我們希望在這方面做點工作，給后人一點提示作用，我們也就滿足了，并沒有什么崇高的信念。
蔡俊
楊教授有很多的論文和著作，就美婷來說的話，這個成果能放在什么樣的位置？
楊先樂
說心里話，做了一輩子科研，我也告訴我們的學生我這輩子就做了三件事。先進件事是草魚赤皮病的防治；第二件事是甲魚疾病的研究；第三件事就是關于藥物。那么比起原來的話，我認為美婷這件事情更貼合生產實踐，要解決生產上出現(xiàn)的問題的愿望更強烈，解決這個問題的思路也更多。而原來在做科研項目時，都會考慮到寫好論文這件事。我寫的文章也不少，到現(xiàn)在大概也有幾百篇。那么現(xiàn)在做的事可能更貼近漁民，更貼近生產和實踐。
蔡俊
在說到書這個方面，楊老師有一個《水產養(yǎng)殖用藥處方大全》，我以前在網(wǎng)上賣過，賣的還挺火，后來也沒有再版了是吧？
楊先樂
沒有時間去做這個事情，出版社希望我去收編一下，那就必須重新去做，我手頭上還有很多書籍編寫沒有完成，沒有時間去做。最近這十多年以后，我把更多的心思放在如何解決生產實踐問題上，去貼近養(yǎng)殖戶和老百姓。我不是不會寫SCI論文，但是我總覺得在后期的這段時間，做一些比較貼近老百姓的事情比寫一些深度高一點的論文更有價值。我對學生的要求也是這樣，只有把實際問題解決了，才能去寫好一篇論文。
蔡俊
昨天文章發(fā)表了以后，有一個養(yǎng)殖黑魚的養(yǎng)殖戶問了一個問題：硫酸亞鐵會不會對黑魚有些影響？他們特意講到黑魚這個問題，是不是黑魚對這個硫酸亞鐵比較敏感？
楊先樂
一般不會，我們考慮了硫酸亞鐵的添加量，一般不會造成很大的污染和傷害。黑魚我們已經做過實驗，沒有什么問題。但是水產藥物是這樣的，受環(huán)境影響很大，對于不同的環(huán)境，在某種程度上會讓某些沒有毒性的藥物表現(xiàn)出很大的毒性。在這個前提下，我們就要考慮藥物在各種不同水產養(yǎng)殖環(huán)境中的適用性，藥物的用量是多少，在不同的環(huán)境中會不會造成很大的副作用，甚至不能對水體造成相應的污染和破壞，這些都是要考慮的，這也是難度所在。
蔡俊
一些藥物說明書上都會提到這些問題，比如說一天用多少量，這個量只是一個參考值，隨著氣溫變化用量也不同？
楊先樂
當然會有點變化，一般按照說明書上的用量不會有太大影響。所以我們說買藥要訴醫(yī)師，醫(yī)師會根據(jù)你的情況做相應調整。
蔡俊
昨天您的PPT上有一些數(shù)據(jù)我也想了解一下。市場上也有一些和美婷類似的產品，比如水霉×，和這些產品相比有什么差別和一些數(shù)據(jù)的對比？
楊先樂
有是有一些，我們在宣傳我們的產品的時候不會去壓制人家。我們在研發(fā)我們產品的時候，也把這些產品拿來比較，都有相應的數(shù)據(jù)。這個數(shù)據(jù)是我們篩選出藥物的一個依據(jù)，有些事情我們不會拿到論文上和一些公開場所去說，某種程度上來說也要去尊重人家。比如沙星我們很熟，它的化學成分是大蒜素，在抑霉方面有很大好處，所以說它的東西主要是大蒜素之類的東西。對于其它類似的產品，我們在大蒜素方面做過比較。你說它有抑霉效果是不錯，但是和我們這個藥品比較起來是不行的。原先北京做了個“解毒××”，它是一種消毒劑，在使用的時候也可以抑制水霉的，但是有個限度，在某些方面是不起作用的。比如說，“解毒××”是不能用在魚類身上的。所以要綜合考慮很多方面，讓大部分水產品種都能使用。
還有就是中草藥方面，我們當時也想從中草藥中去篩選，因為大家感覺中草藥是比較安全的，但是找不到效果非常好的種類。最后我們采取甲霜靈，它是一種農藥，但是這個農藥只是在植物方面使用過，沒有在動物身上使用過。雖然說我們這是一個四類藥，其實是三類藥。如果在動物身上使用過，把動物的藥拿來使用在魚類身上這是四類藥。國內外還沒有任何資料表明甲霜靈在動物身上使用過，所以當時在審批的時候感覺很為難，給我們定位在四類藥，其實我們是相當于三類藥在審批。
蔡俊
這個藥是抗真菌的，長期使用會不會產生一種耐藥性？
楊先樂
現(xiàn)在還沒有發(fā)現(xiàn)，產生耐藥性主要原因是抗生素比較多，在外用藥方面，這個耐藥性不會像抗生素、抗菌類的藥物那樣強。但是你說有沒有，這個是很難說的，留到后期繼續(xù)研究。
蔡俊
楊教授是湖南人，最終選擇和湖南拜特合作，是不是因為和自己家鄉(xiāng)有關系?
楊先樂
一點關系沒有。因為拜特當時對這件事比較積極，我們當時和他合作的時候，也希望合作公司不止他們一家。在沒有和拜特合作之前，我們和廣東、北京、上海的好幾個公司都合作過，也想去拓展。但是在某種程度上，這些公司的積極性都不是太高。因為研制藥物不是一個簡單的過程，你希望這個藥物拿去給他們帶來多少利益是不可能的事，就關系到社會公平層面問題。我們當時和拜特合作就說到這個問題，你想拿我們的藥去賺多少錢是不可能的事，我們當時還只是半成品，還沒有魚藥證。申請這個證的話是要花費大量資金的，做實驗啊、請專家咨詢啊，咨詢會就開了好多次。有些話我們也不好說，四五年來我們花的錢是不少。
蔡俊
楊教授對于美婷未來發(fā)展的整體規(guī)劃，能不能展開來說說？
楊先樂
藥證下來以后，先進就要大面積推廣。因為我們的藥也存在不少局限性，由我們研發(fā)只能由我們推廣下去；第二在推廣過程中肯定還會出現(xiàn)新的問題需要我們去解決，甚至包括配方問題，還有比如你提出的耐藥性問題，都是需要我們進一步去解決的；第三我們就是希望養(yǎng)殖戶能把這個藥更好的用下去，或者在生產工藝上進行改進，使它的效率更高，毒性更小，使用更加方便，使用范圍更廣。所以這次對于我們來說，不是結束，而是真正的開始。我們國家抗真菌的藥物還是比較少的，包括對人、家禽家畜來說。比如我們人，大部分皮膚病都是由真菌引起的，要去解決這個問題也不是簡單的事?？拐婢乃幬锉瓤辜毦乃幬锔与y能可得。
后期在美婷推廣方面，還是按照原有的渠道，所以也會受原有渠道的限制，推廣速度太慢了。拜特有個很大的特點，也是和別的公司不一樣的地方，幾乎在全國各個地方包括一些偏遠地區(qū)都有他們的銷售團隊。別的公司有二三十個銷售團隊就很不錯了，他們有一百六十多個銷售團隊，涉及到全國各個養(yǎng)殖的地方，這也是我們選擇他們公司的原因之一。我們也希望藥證拿下來之后，能得到國家的進一步支持。不瞞你說，我們這個肯定要參與成果評定的，我們既要考慮到前期工作也要考慮后期工作。
采訪感悟
短短一個小時的采訪很快就結束了，雖然我自己還有好多問題想問，但是楊先樂教授后面還有很多工作要去處理，也不好意思長時間打擾，正如楊教授所說的那樣，這不是結束，這只是開始，在采訪過程中，從楊教授的字里行間我能親身體會到那種艱辛，作為把自己的青春和夢想都奉獻給了水產事業(yè)的一名教育和科研工作者，此時此刻應該是最幸福的，美婷——霉停！
美婷總體思路和采用的技術方案
總體思路
“美婷”緊緊圍繞孔雀石綠替代藥物制劑的創(chuàng)制，從而推動孔雀石綠在水產中的全面禁用展開。
（1）孔雀石綠具有“致畸、致癌、致突變”的毒性作用，其在水產養(yǎng)殖中的應用嚴重危害了水產品質量安全，必需在水產養(yǎng)殖中全面禁止使用孔雀石綠。制定相應的技術標準、建立殘留檢測方法、進行水產養(yǎng)殖動物及環(huán)境中孔雀石綠歸趨和溯源規(guī)律研究、建立孔雀石綠安全風險甄別的理論和技術，推動孔雀石綠的禁用。
（2）曾經作為防治水霉病藥物的孔雀石綠被禁用后，因其對水生動物水霉病的特效與成本低廉而導致屢禁不止。解決孔雀石綠禁用的關鍵問題之一是研制出孔雀石綠的替代藥物制劑，以應用于水產養(yǎng)殖生產。
（3）查清我國水霉病流行規(guī)律，建立水生動物水霉菌種資源庫和水霉病疾病模型，是創(chuàng)制孔雀石綠替代藥物制劑及其應用的必要基礎。
（4）構建抗水霉活性物質備選庫，建立高通量藥物篩選模型和藥理、毒理等評價方法以獲得孔雀石綠替代藥物制劑的主要活性成份。
（5）進行配伍研究，確定復方組成，并對其進行一系列藥學及臨床前藥理、毒理學研究和評價；然后開展臨床試驗，申請藥證，進行生產性驗證和應用，以獲得新獸藥證書。將孔雀石綠替代藥物制劑用于生產，解決孔雀石綠禁用后出現(xiàn)的問題。
采用的技術方案
